寻找DNA链条上不合格“零件”，迎接无“陷”未来｜医院里 你不知道的⑦

　　长沙晚报全媒体记者 杨云龙

　　先天性心脏病、先天性耳聋、唇腭裂、唐氏综合征、神经管畸形……这些陌生而又熟悉的名称，就是大家常说的“出生缺陷”，是导致新生儿终身严重残疾甚至死亡的严重疾病，是许多家庭不能承受之重，亟需全社会重视。

　　这些出生缺陷到底是什么原因导致的？如何预防？有哪些新的诊断和治疗技术？近日，记者来到湖南省妇幼保健院光达院区，走进“国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室”一探究竟。

　　名片解密

　　依托于湖南省妇幼保健院的“国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室”位于该院光达院区，2013年9月启动筹建，2020年5月正式通过国家验收，是我国出生缺陷防控技术创新研究的重要基地。目前，该实验室是湖南省卫生健康系统唯一的国家部委重点实验室，设置了细胞遗传、分子生物、基因功能、生物信息分析、代谢组学、中药药理机制、出生缺陷大数据研究及出生缺陷组织标本库8个功能区，主要研究我国发病率较高、危害严重的出生缺陷疾病的分子发病机制、新的诊断技术，达到预防或减少出生缺陷发生的目的。

　　实地探访

　　实验室各种仪器，都是对付出生缺陷的“武器”

　　近日，记者来到长沙县黄兴镇黄江大道，依托于湖南省妇幼保健院的“国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室”就在该院光达院区。记者到达时，实验室的再生医学研究组组长黄雁在一楼大厅接收样本。

　　“由于很多出生缺陷相关疾病仍未明确病因。因此，从生物样本资源入手，找出出生缺陷的风险因素和致病基因是重中之重。”黄雁接收样本后，带领记者来到细胞培养间，“在知情、自愿的前提下，我们从妊娠相关疾病的孕产妇、患有出生缺陷疾病的患儿那里采取到的羊水、尿液、血液等样本，首先要送到这里，进行干细胞培养。”

　　透过玻璃窗，记者看到穿着隔离服的研究人员，正在细胞培养间的超净工作台前工作。她从样本中提取一些组织和细胞放入一个盒子里，然后将这个盒子放入干细胞培养箱里。过了一会儿，她将盒子拿出来，放到显微镜下观察。“主要是观察干细胞的形态，看它长得怎么样、长得好不好。”黄雁解释。

　　干细胞培养好之后，下一站会去哪里？记者跟随黄雁来到分子生物学研究室。在这里，记者一眼就看到了一台连着细胞培养箱、气体罐等设备的显微镜。“细胞就像小小的豆芽，随时都在生长，需要适合的温度、湿度、气体和营养成分。”黄雁说，“在这里，我们对培养出来的干细胞进行实时的动态观察，有助于我们对出生缺陷疾病的发生发展进行深入研究。”

　　“我们实验室有8个功能区，里边全是宝贝。”黄雁带领记者一一探访，她告诉记者，里面的激光共聚焦显微镜、流式细胞分析仪、激光捕获显微切割仪、基因芯片扫描仪、遗传分析仪等各种仪器，都是对付出生缺陷的“武器”。

　　10000多例样本，存放在零下196摄氏度液氮罐里

　　人类有几万个基因，每个基因又有多种突变形式，DNA链条上哪个“零件”不合格，就会导致身体发生病变。什么样的基因突变会导致何种病变，需要科研人员进行逐个探索。

　　出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，是导致早期流产、死胎、婴儿死亡和先天残疾的主要原因。出生缺陷病种多、病因复杂，目前已知的出生缺陷疾病超过8000种，基因突变等遗传因素和环境因素均可导致出生缺陷发生。目前，我国出生缺陷发生率为5%，每年新增出生缺陷病例约100万例。但98%的基因尚属未知领域，破译更多与出生缺陷疾病相关的变异基因密码成为世界性课题。

　　“通过基因测序技术发现突变基因，进行提前干预，可以使更多孩子避免先天残疾的发生。”黄雁说，比如先天性耳聋，研究人员需要将染色体中与耳聋相关联的一小段遗传物质“剪”下来，把这个小片段扩大成千上万倍，找出其中的突变基因；之后，用基因测序技术绘制出这个基因每一个位点的峰图，与基因原始序列这把“标尺”进行比对，基因突变导致的变异可以从基因测序峰图上看到。“基因检测只是基础，最重要的是怎样根据基因突变特点，了解基因突变发病机制，可以在疾病预防和诊断方面起到重要作用。”黄雁表示。

　　在样本储存区，记者看到一排液氮储存罐。“这里面存放着10000多例与出生缺陷有关的样本，在零下196摄氏度的液氮储存罐里，样本最长可以储存20年。”黄雁说，这些珍贵的样本是历年来一例例取样而来，为了分析研究出生缺陷样本，实验室建立了数据挖掘与应用中心，配备了高性能计算服务器和相关分析工具，具备了从细胞到基因水平开展出生缺陷应用基础及应用研究的先进实验条件，多家大医院和科研机构都主动要求合作开展相关研究。

　　见证者说

　　“爸爸、妈妈”这声简单的呼唤，他们等了20多年

　　采访时，实验室学术办副主任毛翛给记者看了两张照片。一张照片上，女孩坐在椅子上，嘴角歪斜，手指僵硬，神情呆板；另一张照片上，这个女孩笑眯眯地用手机在自拍。“这是我的一个患者，最初被诊断为脑瘫，后来被我发现是基因突变导致的遗传疾病。给女孩做了一系列检查后，我对女孩妈妈说‘我能让她站起来’，他们一家四口痛哭了一个晚上。”毛翛说。

　　那是2018年上半年，毛翛通过自建的微信群“基因遗传咨询”（他的手机里有15个这样的微信群，每个群里约有500个疑难杂症患者或家属，他们在群里寻医问药、交流经验，探讨诊断和治疗方法）与各地疑难杂症患者沟通时，发现了一个来自辽宁省鞍山市海城非常特殊的家庭。

　　李群（化名）夫妇带着两个“脑瘫”的孩子艰难生活，大女儿23岁、小女儿15岁。多年来，他们带着两个女儿辗转全国各地求医治疗，得到的结论都是“脑瘫”。但夫妇两人没有放弃，每到深夜孩子们都会因为肌肉僵直而含糊不清地喊疼，夫妻只能起身为两个孩子按摩缓解她们的痛苦，陪伴她们从黑夜到黎明……乐观的李群将一家人坚强生活的点滴发到网络上。姐妹俩的情况引起了毛翛的关注，通过观看网上姐妹俩的视频，他意识到她们应该不是简单的“脑瘫”。

　　“一个家庭出现一个脑瘫患儿可能是偶发，但两个孩子都有同样的症状，就难以理解，应该重点考虑遗传方面的因素。”毛翛立即与湖南省妇幼保健院领导沟通，希望联系患儿家属，通过基因检测找出孩子们生病的真正原因。

　　经过之前无数次打击，李群夫妇一开始对基因检测并不抱太大希望，但是在湖南省妇幼保健院医学遗传科团队耐心解释下，他们终于答应配合检测。团队顺利采取了李群夫妻俩与两个女儿的血液样本进行了基因检测，并把检测数据放入大数据库，进行了生物信息分析以及临床症状的合并解读，结果显示：姐妹俩均为GCH1基因突变导致的多巴反应性肌张力障碍。

　　多巴反应性肌张力障碍（DRD），是一种由基因突变导致的较为罕见的代谢失调性遗传疾病。患儿出生时无任何症状，随着年龄的增长，由于多巴胺水平降低，患儿出现了严重的神经系统损害的症状和体征，常规的生化及质谱筛查对这类疾病难以检测出来。

　　通过检测，姐妹俩真正的病因找到了，医生为她们开出了针对性的处方。令人欣喜的是，治疗这种疾病的费用并不高，姐妹俩每月的医药费100多元，这让李群夫妇终于卸下了沉重的经济负担。

　　通过一段时间治疗，姐妹俩有了很大的变化。以前她们的肌张力高、肌肉僵直，后来逐渐恢复了正常，也能开口说话了。当她们第一次喊妈妈和爸爸时，李群夫妻泪流满面。“爸爸、妈妈”这声简单的呼唤，他们等了20多年。

　　只要研究出病因，就能找到预防手段

　　“只要研究出病因，就能找到预防出生缺陷疾病的手段。”毛翛告诉记者，他们的工作就是寻找出生缺陷的致病基因，力争在近年内将出生缺陷整体诊断率从20%提高到50%，“这些年来，我们已经陆续发现一些致病基因。”

　　在儿科临床中，1%至3%的5岁以下儿童会出现智力障碍（ID）和全面性发育障碍（GDD），迄今已发现约有800个基因与ID发病有关，非综合征性ID的分子机制研究对于疾病临床诊断和遗传咨询具有重要意义。2020年4月，湖南省妇幼保健院出生缺陷科研团队联合美国贝勒医学院Hugo J Bellen院士在国际杂志上发表文章，揭示CAPZA2为非综合征性GDD/ID的新致病基因。

　　此外，毛翛科研团队通过全外测序，发现两名早发性癫痫性脑病患者携带位于CDK19基因的新发错义变异，与美国文理科学院院士HugoBellen团队进行科研合作，证实了变异的致病性，最终鉴定CDK19是早发性癫痫性脑病的新致病基因。这是中国学者首次参与鉴定发现早发性癫痫性脑病新致病基因，为精准诊断、精准治疗、精准预防此病提供了强有力的依据。

　　“定制化基因治疗是一种新兴的医疗技术，基本原理是用正常的基因纠正致病基因，达到治疗疾病的目的。”毛翛说，虽然基因治疗面临着一些挑战和难题，但治愈疾病的希望让人们更加珍视生命。

　　记者手记

　　让爱无“陷”

　　每一个宝宝如天使降落人间，每一个宝宝都是珍贵的礼物，让宝宝在人生旅途中有一个美好的起点，健康成长，是每一个家庭的愿望与期盼。

　　每个人都希望自己的孩子聪明、漂亮……可是真到妻子怀孕的时候，也许你们对孩子的期望只有一个，那就是健康。

　　从精子和卵子的结合，最后到分娩，任何一个阶段出了问题，都可能造成宝宝出生的缺陷。

　　出生缺陷的病因复杂，其预防也需要从婚前开始，要在备孕期、孕产期和出生后采取连续的预防措施，也就是“三级预防”。

　　预防出生缺陷还需要育龄夫妇注意保持健康的生活方式，做好孕前保健和孕期保健，共同筑牢预防出生缺陷的多道防线，为新生命的健康把好第一关，让爱无“陷”！

　　预防出生缺陷，迎接无“陷”未来。